สำหรับ ยูโรปา ลีก 2021/22 ได้มีการปรับรูปแบบในรอบน็อคเอาท์ โดยบรรดาแชมป์กลุ่ม เอ ถึง เอช จำนวน 8 ทีมจะไปยืนรอในรอบ 16 ทีมสุดท้าย

ต่างจากบรรดารองแชมป์กลุ่มที่ต้องไปวัดกับ 8 ทีมที่ตกลงมาจากเวที แชมเปี้ยนส์ ลีก (อันดับ 3 ของแต่ละกลุ่ม) เพื่อหาผู้ชนะไปเล่นในรอบ 16 ทีมสุดท้ายต่อไป

แชมป์กลุ่ม (เรียงจาก เอ ไปถึง เอช) ไปยืนรอในรอบ 16 ทีม

ลียง, โมนาโก, สปาร์ตัก มอสโก, แฟร้งค์เฟิร์ต, กาลาตาซาราย, เรด สตาร์ เบลเกรด, ไบเออร์ เลเวอร์คูเซ่น, เวสต์แฮม

รองแชมป์กลุ่ม (เรียงจาก เอ ไปถึง เอช) (ทีมวาง)

เรนเจอร์ส, เรอัล โซเซียดาด, นาโปลี, โอลิมเปียกอส, ลาซิโอ, บราก้า, เรอัล เบติส, ดินาโม ซาเกร็บ

8 ทีมที่ตกลงมาจาก แชมเปี้ยนส์ ลีก (เรียงจาก เอ ไปถึง เอช)

ไลป์ซิก, ปอร์โต้, ดอร์ทมุนด์, เชริฟฟ์, บาร์เซโลน่า, อตาลันต้า, เซบีย่า, เซนิต

ทั้งนี้การจับสลากรอบเพลย์ออฟจะมีขึ้นในวันที่ 13 ธันวาคมนี้ โดยเกมแรกจะลงเล่นในวันที่ 17 กุมภาพันธ์ ส่วนนัดที่สองวันที่ 24 กุมภาพันธ์ โดยบรรดาทีมรองแชมป์กลุ่ม ยูโรปา ลีก จะเป็นทีมวาง

สำหรับรอบ 16 ทีมจะจับสลากวันที่ 25 กุมภาพันธ์